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為指導(dǎo)我國皮膚外用化學(xué)仿制藥研發(fā)，提供可參考的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，在國家藥品監(jiān)督管理局的部署下，藥審中心組織制定了《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

特此通告。

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心
2021年3月3日?

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?皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）

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一、概述

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皮膚外用藥是一類作用于皮膚發(fā)揮局部或全身治療作用的制劑，劑型包括軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、散劑、水劑及洗劑等，其中軟膏劑、乳膏劑及凝膠劑處方組成復(fù)雜，多為半固體制劑，具有多相、熱力學(xué)不穩(wěn)定等特點【5】。本指導(dǎo)原則僅針對局部給藥、局部起效的皮膚外用化學(xué)仿制藥。

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本指導(dǎo)原則結(jié)合皮膚外用化學(xué)仿制藥的制劑特點，提出仿制藥開發(fā)過程中藥學(xué)研究、非臨床研究和生物等效性研究的技術(shù)要求，旨在為該仿制藥的研發(fā)提供技術(shù)指導(dǎo)。涉及的一般性問題可參照已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則執(zhí)行。

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本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門目前對于該類制劑的觀點和認(rèn)識。在符合現(xiàn)行法規(guī)的要求下，可采用橋接的研究【21-25】方法???，建議提供詳細(xì)的研究資料或與監(jiān)管機構(gòu)溝通。

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二、整體研究思路

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研究者應(yīng)全面了解已上市皮膚外用藥品的國內(nèi)外上市背景、安全性和有效性數(shù)據(jù)、上市后不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)，評價和確認(rèn)其臨床價值。

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研究者應(yīng)當(dāng)按照國家局發(fā)布的《化學(xué)仿制藥參比制劑遴【4】選與確定程序》選擇參比制劑。

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該類制劑處方工藝較為復(fù)雜，應(yīng)基于產(chǎn)品特征，采取逐步遞進(jìn)的對比研究策略，首先進(jìn)行仿制藥與參比制劑藥學(xué)全面對比研究，并在非臨床安全性研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行臨床等效性研究。

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三、處方工藝研究

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（一）處方

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在處方開發(fā)過程中，應(yīng)結(jié)合參比制劑的質(zhì)量研究概況分析，以產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）為考察指標(biāo)，對輔料的種類和用量進(jìn)行充分的篩選研究。

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一般認(rèn)為，仿制藥與參比制劑的輔料種類（Q1）及用量（Q2）的基本一致（輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的?95%-105%，如對于參比制劑中含量為??????? 2%(w/w)?的?輔料?，?仿制?藥?的允?許?范圍為1.9%-2.1%(w/w)），會有助于保證仿制藥與參比制劑質(zhì)量的一致性【10，11，21】。故建議研究者通過查閱參比制劑說明書、專利、文獻(xiàn)及適當(dāng)?shù)奶幏浇馕鍪侄危瑢⒈戎苿┑奶幏竭M(jìn)行分析，并在此基礎(chǔ)上對處方進(jìn)行科學(xué)、合理的開發(fā)，以使仿制品與參比制劑的輔料種類及用量盡可能一致。

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軟膏劑、凝膠劑：該類制劑采用均相基質(zhì)，需注意分析與參比制劑基質(zhì)類型的差異性，原則上不應(yīng)改變基質(zhì)的類型；尤其需要注意可能影響活性物質(zhì)溶解度、熱力學(xué)活性或生物利用度的輔料（如溶媒、表面活性劑）種類和用量一致【21】。

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乳膏劑、乳劑：該類制劑基質(zhì)一般由油相和水相組成，需關(guān)注與參比制劑的處方差異。原則上應(yīng)選用與參比制劑類型一致的輔料和處方配比（如關(guān)鍵處方因素：表面活性劑和油水相的配比等），并對工藝條件及關(guān)鍵工藝參數(shù)的合理性進(jìn)行考察。

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對主藥呈混懸狀態(tài)的局部外用制劑，應(yīng)結(jié)合參比制劑的粒徑與粒徑分布、晶型等指標(biāo)，對仿制藥的上述指標(biāo)進(jìn)行研究和控制，并通過體外釋放和體外透皮試驗等手段來確認(rèn)與參比制劑制劑質(zhì)量的一致性。

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需注意關(guān)注輔料對皮膚透過作用的影響，如基質(zhì)特性、親脂性溶媒、表面活性劑對皮膚角質(zhì)層細(xì)胞通透性的影響等。對于處方中添加了透皮吸收促進(jìn)劑的產(chǎn)品，應(yīng)首先考察其添加的合理性和必要性；其次著重考察透皮吸收促進(jìn)劑的種類和用量選擇的依據(jù)，并提供相應(yīng)的研究資料，關(guān)注其對安全性和有效性的影響。

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需闡明處方中抑菌劑、穩(wěn)定劑和抗氧劑等輔料的加入理由，提供其用量篩選研究的資料【10,19】。

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（二）生產(chǎn)工藝

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鑒于皮膚外用制劑的復(fù)雜性，生產(chǎn)工藝對制劑的質(zhì)量影響較大，建議參考?ICH Q8、ICH Q9?相關(guān)要求，對影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝步驟及參數(shù)進(jìn)行充分的研究，以確保產(chǎn)品達(dá)到與參比制劑一致的質(zhì)量水平【1,2】。

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1.工藝研究

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軟膏劑、凝膠劑：需注意對原料的預(yù)處理工藝（如微粉化處理）、加入方式及分散手段等進(jìn)行研究，以保證仿制藥與參比制劑中藥物晶型、粒度及粒度分布、含量均勻性等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的一致。

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乳膏劑、乳劑：需對物料加入的順序、溶解溫度、乳化、剪切速度及混合時間等關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行研究，以保證與參比制劑的質(zhì)量一致性。

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2.批量

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注冊批樣品應(yīng)在商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)，批量應(yīng)符合以下要求：

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乳膏劑/軟膏劑/凝膠劑：注冊批樣品批量參照發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》執(zhí)行。

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外用溶液劑：注冊批樣品批量參照發(fā)布的《化學(xué)仿制藥注冊批生產(chǎn)規(guī)模的一般性要求（試行）》中“2.注射劑/局部用無菌制劑（眼用和耳用制劑）”批量執(zhí)行。

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四、原輔包質(zhì)量控制

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（一）原料藥

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制劑生產(chǎn)商需結(jié)合制劑質(zhì)量的要求，根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則和國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)，對原料藥的質(zhì)量進(jìn)行充分研究與評估，制定合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，以保證制劑的質(zhì)量。

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對于原料藥以混懸形式存在于制劑產(chǎn)品中的藥物，應(yīng)對其晶型、粒度分布等加以充分研究及控制，以使仿制品達(dá)到和參比制劑的質(zhì)量一致。

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（二）輔料

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對某些大分子聚合物等關(guān)鍵性輔料，應(yīng)結(jié)合其修飾基團(tuán)種類、數(shù)量、聚合度、分子量分布等特性指標(biāo)加以控制，同【6】時對批次、供應(yīng)商等可能會影響質(zhì)量的因素也應(yīng)予以關(guān)注??。

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輔料應(yīng)符合現(xiàn)行版中國藥典要求。中國藥典未收載的輔料可按美、歐、日等藥典標(biāo)準(zhǔn)加以要求。國內(nèi)外藥典均未收載的非關(guān)鍵性外用藥輔料，可以參考化妝品、食品標(biāo)準(zhǔn)制定相應(yīng)的符合藥用要求的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

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（三）包材

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應(yīng)根據(jù)參比制劑所用包材和產(chǎn)品特點選擇合適的包裝材料。

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原則上，所選擇內(nèi)包材在對產(chǎn)品保護(hù)性、功能性方面，應(yīng)不低于參比制劑所用包材。需根據(jù)產(chǎn)品及包材的具體情況，進(jìn)行必要的相容性研究。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性和臨床需求選擇合理的包材尺寸。

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直接接觸藥品的包裝材料和容器應(yīng)符合國家藥品監(jiān)督管理局頒布的現(xiàn)行版包材標(biāo)準(zhǔn)。

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五、質(zhì)量研究與控制

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（一）應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性和相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則科學(xué)設(shè)計試驗，提供充分的研究資料與文獻(xiàn)，以證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量是均一可控的，且能達(dá)到與參比制劑的質(zhì)量一致。

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（二）根據(jù)參比制劑的質(zhì)量概況（QTPP）確立仿制藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）。

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皮膚外用制劑的?CQAs?一般包括但不限于以下項目：外觀、混懸藥物的晶型、粒度分布、液滴粒徑、流變特性、pH值、黏度、含量均勻度、微生物限度、有關(guān)物質(zhì)、抑菌劑含量及抗氧劑含量、無菌（用于燒傷（除輕度?I°或?II°外）或嚴(yán)重創(chuàng)傷的無菌制劑）以及體外釋放試驗（IVRT）和體外透皮試驗（IVPT）等【13-15，21】。

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1.晶型

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原料藥的晶型影響到藥物的溶解速度，對制劑的制備、釋藥和穩(wěn)定性均有著顯著的影響。應(yīng)對仿制品的晶型、制備過程和穩(wěn)定性研究中的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象加以研究，并闡明晶型變化可能對藥物的安全性和有效性的影響。

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2.粒度分布和液滴粒徑【14，15,21】

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藥物在混懸狀態(tài)下，粒徑及其分布對藥物的溶解度、釋放速率可能會有較大的影響。如果可能，應(yīng)采用多種方法進(jìn)行粒度分析，與參比制劑進(jìn)行對比，提供代表性的影像圖片，并在穩(wěn)定性研究過程中考察粒度微觀形態(tài)的變化。

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乳膏劑、乳劑產(chǎn)品為包含油/水兩相的熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，制劑的液滴粒徑等指標(biāo)反映了處方工藝的合理性，并可能會影響到藥物的釋放性能和透皮性能。建議對仿制品與參比制劑的液滴粒徑進(jìn)行全面的對比研究，并在穩(wěn)定性研究中考察液滴粒徑的變化趨勢。

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3.流變學(xué)【14，15,21】

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應(yīng)對仿制品與參比制劑的流變特性（包括剪切應(yīng)力與剪切速率的完整流動曲線，屈服應(yīng)力和蠕變試驗、線性粘彈性響應(yīng)）進(jìn)行對比研究。

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4.黏度

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應(yīng)按中國藥典通則要求，對仿制品與參比制劑的黏度進(jìn)行對比研究。

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5.體外釋放試驗

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半固體藥物在體外釋放的程度和速度是制劑性能的綜合體現(xiàn)，主要用于外用產(chǎn)品的藥學(xué)質(zhì)量控制，也可用于藥品開發(fā)過程中處方工藝的篩選研究。

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體外釋放試驗建議參考國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)與指導(dǎo)原則（見參考文獻(xiàn)13、15、18、21、22、23）開展相關(guān)研究工作。

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6.體外透皮試驗

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體外透皮試驗的設(shè)計目的是模擬外用藥物在生理條件下的透皮過程，以反映外用制劑的質(zhì)量。

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體外透皮試驗可參考國內(nèi)外相關(guān)指導(dǎo)原則（見參考文獻(xiàn)13、15、21、22、23）開展相關(guān)研究工作。

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7.有關(guān)物質(zhì)【12】

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重點對制劑的降解產(chǎn)物進(jìn)行研究。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的質(zhì)量特點，按照相關(guān)指導(dǎo)原則以及國內(nèi)外藥典標(biāo)準(zhǔn)情況，科學(xué)合理地選擇有關(guān)物質(zhì)的檢查方法，并提供規(guī)范的方法學(xué)驗證資料。結(jié)合指導(dǎo)原則的要求，參考參比制劑的研究信息和國內(nèi)外藥典收載的雜質(zhì)信息，制定合理的有關(guān)物質(zhì)限度。

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（三）應(yīng)對仿制品與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對比研究（包括晶型、粒度及粒度分布、液滴粒徑、流變特性、黏度、含量均勻度、pH?值、有關(guān)物質(zhì)等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)），并提供體外釋放對比試驗和體外透皮對比試驗，以證明二者質(zhì)量的一致性。原則上應(yīng)提供多批次參比制劑的質(zhì)量對比研究數(shù)據(jù)。

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六、穩(wěn)定性研究【3,7-9,16,17,20】

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皮膚局部外用藥的穩(wěn)定性研究一般包括影響因素試驗、加速試驗、長期試驗和使用中的穩(wěn)定性試驗，其中多數(shù)皮膚外用藥的加速試驗條件宜直接采用溫度30℃士?2℃、相對濕65%士?5%的條件進(jìn)行試驗。對采用半滲透性容器包裝的制劑，應(yīng)根據(jù)國內(nèi)穩(wěn)定性指導(dǎo)原則要求，采用低濕度條件進(jìn)行穩(wěn)定性考察。對在低溫下制劑形態(tài)可能會變化的產(chǎn)品（如乳膏劑等），建議開展低溫和凍融試驗?？筛鶕?jù)外用制劑的臨床使用特點和需求，有針對性地開展外用藥物的使用中的光穩(wěn)定性試驗。

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對于藥物以混懸形式存在的軟膏劑、凝膠劑等半固體制劑，建議考察穩(wěn)定性過程中晶型、粒度及粒度分布的變化；對多相熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，如乳膏劑、外用乳劑等，建議考察放置過程中液滴大小的變化和融合情況；并承諾在有效期末進(jìn)行與參比制劑的全面的質(zhì)量對比研究。對處方中的抗氧劑，建議在穩(wěn)定性研究中定量地考察其變化趨勢。

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七、非臨床評價

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對于皮膚外用仿制藥，在非臨床研究階段通常應(yīng)以參比制劑為對照，進(jìn)行皮膚刺激性試驗和皮膚過敏試驗，以提示在安全性方面與參比制劑的一致性。必要時可能還需要采用相關(guān)動物（如小型豬）進(jìn)行皮膚局部藥代動力學(xué)和系統(tǒng)暴露量比較研究。

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八、生物等效性評價

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局部皮膚外用仿制藥的生物等效性評價，應(yīng)基于仿制品與參比制劑在藥學(xué)、非臨床、臨床方面的全面對比研究數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評價。臨床對比研究的程度應(yīng)基于局部藥物制劑的復(fù)雜程度、質(zhì)量和非臨床對比研究等情況，開展相應(yīng)的臨床對比研究，以支持等效性評價。

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1.外用溶液劑（真溶液型）：對于外用真溶液劑型的仿制藥，如果仿制藥與參比制劑的輔料種類（Q1）和用量（Q2）均一致；且至少三批仿制藥與多批參比制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）達(dá)到一致，則可提出豁免臨床試驗的申請。

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2.混懸型溶液劑、半固體制劑（如乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑等）：

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（1）應(yīng)在充分質(zhì)量對比研究并證明仿制藥的質(zhì)量與參比制劑質(zhì)量一致的基礎(chǔ)上，再進(jìn)一步開展臨床等效性研究和評價。

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（2）如有充分的依據(jù)證明仿制藥與參比制劑的?Q1?和Q2?一致，且質(zhì)量也一致（Q3）的情況下，可基于國外先進(jìn)監(jiān)管機構(gòu)對該具體品種的生物等效性指南（如?FDA?發(fā)布的Guidance on Acyclovir Cream）的相關(guān)要求，開展必要的臨床研究，如研究者提出豁免的申請，應(yīng)說明理由并提供支持性研究證據(jù)。

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（3）如基于現(xiàn)行公認(rèn)的藥學(xué)研究技術(shù)，Q1?和?Q2?方面仍難以做到完全一致，但可達(dá)到?Q3?一致的前提下，應(yīng)開展臨床等效性試驗以證明仿制藥與參比制劑之間的臨床等效性。

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3.對于含皮質(zhì)類固醇激素的外用制劑，可采用皮膚變白試驗（skin blanching study）（體內(nèi)藥效方法）來比較仿制藥與參比制劑之間的一致性。只有當(dāng)藥物效應(yīng)對用藥劑量的變化有足夠的靈敏度，足以檢測出兩種藥品的不同之處時，方可選擇此方法。

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4.對于局部作用的藥物可能會導(dǎo)致全身暴露，且存在一定的全身不良反應(yīng)風(fēng)險時（如皮質(zhì)類固醇激素類產(chǎn)品等），應(yīng)首先開展仿制藥與參比制劑之間人體?PK?對比試驗，比較二者在系統(tǒng)暴露方面的一致性，以支持其系統(tǒng)吸收相關(guān)的安全性評價。

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5.藥品說明書的擬定

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研究者需檢索并追蹤參比制劑說明書更新情況，參照參比制劑最新版說明書，擬定仿制藥說明書。

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九、參考文獻(xiàn)

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1.ICH Q8: Pharmaceutical Development.August, 2009

2.ICH Q9: Quality Risk Management, 2005

3.ICH Q1A: Stability Testing of New DrugSubstances and Products. 2003

4.國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心《化學(xué)仿制藥參比

制劑遴選與確定程序》（2019?年?11?月）

5.中國藥典?2015?年版四部，通則?0109?軟膏劑、乳膏劑，

通則?0114?凝膠劑，通則?0115?散劑，0117?搽劑

6.CDE:?常?用藥?用?輔料?數(shù)?據(jù)庫?（?http://www.cde.org. cn/drugInfo.do?method=init&frameStr=1）

7.國家食品藥品監(jiān)督管理總局：總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品

新注冊分類申報資料要求（試行）的通告（2016?年第?80?號）

8.國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（2015?年第?3?號）

9.中國藥典?2015?年版四部，通則?9001?原料藥物與制劑

穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則。

10.USA, 21 CFR§314.94.

11.FDA: Guidance For Industry: ANDASubmissions-Refuse-to-Receive Standards. December 2016

12.FDA: ANDA Submissions-Refuse-to-Receivefor lack of Justification of Impurity Limits Guidance For Industry. August 2016

13.USP42 General Chapters <1724>:Semisolid drug products-performance tests.

14.USP42 General Chapters <3>:Topical and transdermal drug products-product quality tests.

15.FDA: Draft Guidance on Acyclovir,December 2016

16.FDA: Guidance for Industry: ANDAsStability Testing of Drug Substances and Products. June 2013

17.FDA: Guidance for Industry: ANDAs:Stability Testing of Drug Substances and Products -Questions and Answers. May2004

18.FDA: SUPAC-SS: Nonsterile SemisolidDosage Forms; Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, andControls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation.May 1997.

19.EMEA, CPMP: Note for guidance oninclusion of antioxidants and antimicrobial preservatives in medicinalproducts. January 1998

20.EMA, CPMP: Note for guidance on in-usestability testing of human medicinal products. September 2001

21.EMA, CHMP: Draft guideline on qualityand equivalence of topical products. December 2018

22.PMDA:局所皮膚適用製剤（半固形製剤及び貼付剤）?の処方変更のための生物學(xué)的同等性試験ガイドラインについて。2010?年?11?月

23.PMDA:?局所皮膚適用製剤（半固形製剤及び貼付剤）の処方変更のための生物學(xué)的同等性試験ガイドラインQ&A。2010?年?11?月

24.PMDA:局所皮膚適用製剤の後発醫(yī)薬品のための生物學(xué)的同等性試験ガイドライン

25.PMDA:局所皮膚適用製剤の後発醫(yī)薬品のための生物學(xué)的同等性試験ガイドライン?Q&A

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